Una noche, Madoka Kaname, de 14 años, tiene una terrible pesadilla en la que, con una ciudad devastada como telón de fondo, es testigo de cómo una chica libra una batalla perdida contra un terrible ser que se cierne sobre ella, mientras una criatura mágica parecida a un gato le dice a Madoka que la única forma de cambiar ese trágico desenlace es que haga un contrato con él y se convierta en una chica mágica. Al día siguiente, el sueño de la adolescente parece hacerse realidad cuando la chica que vio en su sueño -Homura- llega a la Escuela Media Mitakihara como estudiante transferida, advirtiendo misteriosamente a Madoka que se quede tal y como está. Pero cuando más tarde ella y su mejor amiga Sayaka se encuentran con la misma criatura mágica parecida a un gato de su sueño -que se presenta a sí misma como Kyubey-, la pareja descubre que las chicas mágicas son reales y, lo que es más, que pueden elegir convertirse en una de ellas. Lo único que deben hacer es firmar un contrato con Kyubey y aceptar el deber de luchar contra unos seres abstractos llamados “brujas” que siembran la desesperación en el mundo humano, y a cambio, a cada una de ellas se le concederá cualquier deseo que desee. Sin embargo, como sugiere el presagio de Homura, convertirse en una chica mágica puede ser mucho más de lo que Madoka y Sayaka creen.